Da Vinci Şifresi satışa çıktığı ilk haftanın sonunda büyük bir başarı kazandı. New York Times'ın 'en çok satanlar' listesine "1 Numara"dan girdi. Aynı zamanda Wall Street Journal, Publishers Weekly ve San Francisco Chronicle'ın 'en çok satanlar' listesinde ilk sıradaki yerini uzun süre korudu. Colombia Pictures kitabın film haklarını satın aldı.

Harvard Üniversitesi Simge-Bilim Profesörü Robert Langdon, Paris'te iş gezisindeyken, gece yarısı, Louvre'un yaşlı müdürünün ölü bulunduğu haberini alır. Langdon ve yetenekli Fransız kriptoloji uzmanı Sophie Neveu, cesedin etrafındaki izleri takip ederek bu garip esrar perdesini araladıkça, ipuçlarının onları Da Vinci'nin tablosuna götürdüğünü keşfederler. Büyük usta bu sırrı herkesin görebileceği bir yere, ünlü eseri Mona Lisa tablosunun içine gizlemiştir.
Langdon bu garip bağlantıyı açığa çıkarınca tehlike artar. Cinayete kurban giden müze müdürü de, Sir Isaac Newton, Botticelli, Victor Hugo, Da Vinci ve aralarında diğer ünlülerin de bulunduğu gizli bir kuruluş olan Sion Manastırı Derneği'nin bir üyesidir.
Langdon, aydınlatmaya çalıştıkları bu tehlikeli sırrın yüz yıllardır tarihin derinliklerinde gizlendiğinden şüphelenir. Böylece Paris ve Londra sokaklarında amansız bir kovalamaca başlar. Langdon ve Neveu, kendilerini, atacakları her adımı önceden bilen esrarengiz olduğu kadar da çok zeki olan bir adamla karşı karşıya bulurlar. Eğer bu karmaşık bilmeceyi çözemezlerse Priory'nin büyük yankılar uyandıracak bu çok eski gerçeği ebediyen kaybolacaktır.